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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
深度 | 解读中国经济“成绩单”！预计四季度延续向好******
10月24日，中国国家统计局公布三季度国民经济运行情况。这是一份明显好于二季度的成绩单，折射出中国经济恢复向好势头。
初步核算，前三季度中国国内生产总值(GDP)同比增长3.0%，比上半年加快0.5个百分点。分季度看，一季度国内生产总值同比增长4.8%，二季度增长0.4%，三季度增长3.9%。从环比看，三季度国内生产总值增长3.9%。
中新社国是论坛在线举行“2022年三季度经济形势分析会”，邀请专家学者，对三季度国民经济运行情况进行解读。
经济实现“V”型反弹 预计四季度延续向好
中国国务院参事室特约研究员、国家统计局原总经济师姚景源对中新社国是直通车表示，三季度3.9%的经济增长率来之不易，前三季度中国经济实现了“V”型反弹，预测四季度中国经济仍将保持平稳向好的基本状态。
姚景源表示，三季度中国经济遇到不少挑战。从外部来讲，美国、欧洲多国通货膨胀率达到40年来高点，美联储加息导致世界主要货币贬值，人民币也受到冲击。从内部来讲，8、9月份，长江流域一带高温干旱，也给整体经济运转带来一定困难。
“在这种情况下，3.9%的经济增长率来之不易，这是一系列稳经济大盘政策措施实施的重要成果。”
分季度看，一季度国内生产总值同比增长4.8%，二季度增长0.4%，三季度增长3.9%。从环比看，三季度国内生产总值增长3.9%。
姚景源指出，可以发现，二季度是今年经济低点，三季度明显回升，中国成功实现了“V”型反弹。三季度主要指标都在回升，按照这种趋势，预测四季度中国经济仍将保持平稳向好的基本态势。
谈及数据亮点，他指出，工业为整体经济回升作出了重要贡献。
一方面，从月度情况看，7、8、9月份工业增加值同比分别增长3.8%、4.2%、6.3%。可以很清晰地看到，这三个月工业数据逐月回升，呈加快恢复态势。
另一方面，分行业看，9月份，工业41个大类行业中有32个行业增加值保持同比增长，占比约78%，表明绝大多数行业都处在向好趋稳的状态。
前三季度，工业增加值同比增长3.7%，拉动经济增长1.2个百分点，其中制造业增加值同比增长3.2%，占GDP的比重为28.1%，较上年同期提高0.5个百分点。这表明，实体经济占整个国民经济的比重不仅“稳住了”，还略有回升。
姚景源分析，在工业增幅趋稳向好的同时，工业结构也在不断优化。高新技术产业发展迅速，例如新能源汽车，1-9月同比增长112.5%，“这是很重要的成绩”。
展望四季度，如何进一步稳住中国经济？姚景源认为，一方面要稳住就业，就业的增加意味着收入的增加，收入增加能够直接推动消费的增长。另一方面要激发企业活力，特别是中小微企业、民营经济的活力。
消费中长期看升级基础未动摇
中国银行研究院副院长周景彤对中新社国是直通车表示，从中长期看，中国消费升级基础仍未动摇。
国家统计局24公布的数据显示，前三季度，中国社会消费品零售总额320305亿元，同比增长0.7%，比1-8月份加快0.2个百分点，上半年为同比下降0.7%。分季度看，三季度增长3.5%，二季度下降4.6%，一季度增长3.3%，三季度较二季度加快恢复。消费整体呈现恢复增长。
周景彤表示，三季度消费整体呈现恢复态势，但需求恢复相对较弱。疫情反复导致居民收入增速放缓，消费场景缺失，消费市场恢复缓慢。
周景彤表示，疫情暴发至今已经三年时间，疫情不仅通过影响就业和收入影响居民消费能力、消费倾向，还改变居民消费习惯，消费结构发生了较大变化，消费的结构变化呈现出一定消费降级倾向。
但2021年在疫情影响较小的情况下，服务消费回升态势良好，化妆品、文化办公用品、通讯器材等非必需品消费占比也均小幅回升，表明消费降级可能是疫情冲击下的短期现象。此外，尽管受疫情冲击，但一些领域的消费升级仍在持续，例如，2021年中国奢侈品消费高达4710 亿元，同比大增36%，预计到2025年，中国将成为全球最大的奢侈品消费市场。
“中长期来看，中国消费升级的基础仍未动摇。居民收入将随着经济总量同步增长，新型城镇化、乡村振兴、共同富裕等战略持续推进，有助于扩大中等收入群体，为未来消费升级奠定基础。此外，技术进步、产品创新也将进一步激发新的消费需求，推动升级型消费扩大。”周景彤说。
展望四季度及今年全年消费情况，周景彤认为，疫情影响仍将持续存在，消费将呈弱复苏趋势。
他表示，四季度，消费有望在政策持续支持下保持恢复趋势。一是疫情防控措施有望为服务消费、线下消费恢复创造条件。二是汽车消费有望继续成为支撑消费恢复的重要因素。三是上年同期基数较低。2021年四季度消费增速为3.5%，较上个季度放缓1.5个百分点。
“综合来看，预计四季度消费同比增长5.5%左右，全年增长2.2%左右。”周景彤建议，下一步稳消费的重点在于稳就业和稳预期。要更加注重发挥投资的托底作用。要规范零工市场，加大以工代赈力度，对失业者和毕业生群体提供过渡性工作岗位、开展职业技能培训。考虑提高个所税起征点，进一步让利于民。
居民收入前三季度“跑赢”国内生产总值得益于三方面因素
根据中国官方24日披露的数据，前三季度居民收入增速“跑赢”国内生产总值(GDP)增速：按不变价格计算，前三季度GDP同比增长3.0%；而同期的全国居民人均可支配收入扣除价格因素，同比实际增长3.2%。
中国财政科学研究院研究员白景明对中新社国是直通车表示，人均收入的增速“跑赢”GDP增速，表明中国广大居民充分享受到了经济发展红利。在中国大多数年份的统计数据中，居民收入增长率都超过GDP增长率，这是中国经济的优势。
白景明分析称，今年前三季度，居民收入增速之所以跑赢GDP增速，这主要得益于三个因素：
一是近年来中国经济坚持高质量发展战略。从产业结构上看，高新技术产业逐步增加，比重逐步上升；数字经济规模亦持续扩大，这些都带来就业的扩张和居民收入的增长，毕竟居民收入增长的“大头”主要是靠工资性收入。
统计显示，按收入来源分，今年前三季度，全国居民人均工资性收入15678元，增长5.1%，占可支配收入的比重为56.7%。
二是中国经济坚持供给侧结构性改革。供给侧结构性改革有助于优化经济的供给端，优化相关产业链，为中国制造的更新换代、转型升级创造了条件，推动中国经济良性循环，带来了居民收入的稳健增长。
三是宏观政策的支持。首先，通过大规模减税来提高居民收入。包括减征个人所得税直接提高居民可支配收入，减免企业税收负担确保就业形势总体稳定，并为工资性收入增长创造有利条件。其次，通过有力的财政支出来增加居民收入。包括给农民提供种粮补助来帮助农民增收。
统计显示，前三季度，农村居民人均可支配收入名义增速和实际增速分别快于城镇居民2.1和2.0个百分点。具体而言，前三季度城镇居民人均可支配收入37482元(人民币，下同)，名义增长4.3%，扣除价格因素，实际增长2.3%，名义增速和实际增速分别比上半年提高0.7和0.4个百分点；农村居民人均可支配收入14600元，名义增长6.4%，扣除价格因素，实际增长4.3%，名义增速和实际增速分别比上半年提高0.6和0.1个百分点。
当天发布的数据还显示，初步核算，前三季度国内生产总值870269亿元，按不变价格计算，同比增长3.0%，比上半年加快0.5个百分点。
对此，白景明表示，前三季度的经济数据显示我国经济处于稳中向好的态势。尽管受新冠肺炎疫情等因素影响，但三季度的经济增速仍比上半年有所提高，特别是实体经济的发展进一步稳固，表明我国经济增长潜势较大。相信只要统筹好疫情防控和经济社会发展，中国经济仍将保持良好发展态势。预计四季度中国经济仍将实现恢复性增长，且增长态势较前三季度将进一步扩大。
外贸前三季度增9.9% 中国经济最突出的亮点之一
商务部国际贸易经济合作研究院学术委员会副主任张建平表示，前三季度中国经济遇到了很多新的挑战。分产业看，前三季度第一产业增加值同比增长4.2%；第二产业增加值增长3.9%；第三产业增加值增长2.3%。整体看，第一产业总体势头还是好的，但第三产业明显偏低。
具体来说，第三产业内部的房地产业、住宿和餐饮业都拖慢服务业和中国经济的增长。第三产业内部也有一些行业在加速崛起。比如信息传输、软件和信息技术服务业，前三季度增速达到8.8%。
在这种情况下，今后一方面应当出台更多扶持电子信息等新业态新动能的政策，来稳住第三产业增长；另一方面也必须进一步加强对疫情的精准防控，让旅游、住宿、餐饮等行业能尽快得到恢复和发展，为经济稳增长提供支撑。另外，对房地产也应该出台更有针对性的调控政策。
展望四季度，考虑到消费增长和消费预期都在恢复，这将对经济构成重要的拉动力量。另外国家也在推进地方专项债的投入力度，通过提振投资来拉动经济增长。此外，净出口对经济增长的贡献度也很高。因此，全年中国经济稳增长的任务还是可以完成的。
单就外贸来说，外贸增速是前三季度中国经济“成绩单”最突出的亮点之一。在乌克兰危机导致全球通货膨胀加剧，欧美等主要经济体市场需求收缩等不利因素叠加之际，中国进出口总值仍能取得9.9%的同比增长，这是一个令人欣慰的数据，表明中国外贸竞争力进一步增强。
不过，考虑到市场预期走弱，欧美等发达经济体经济陷入衰退的概率上升，四季度中国外贸单月同比增速有可能继续回落。其实从去年四季度起，就已经有了这种单月增速回落的苗头。官方的稳外贸政策已经发现了这个苗头，并且在及时调控了。今后要做的就是进一步抓好前期稳外贸政策落实，并根据市场需求及时调整策略。
增长失衡问题不容忽视 帮扶小微要实化细化
国务院发展研究中心企业研究所副所长张文魁对中新社国是直通车指出，今年三季度经济增长3.9%，但是背后存在的增长失衡问题不容忽视。提高就业质量，重点之一是帮助中小微企业实现正常发展和循序渐进升级转型。
张文魁认为，三季度经济有所回暖，但还存比较明显的增长失衡问题，主要表现在以下几个方面：
一是工业与服务业之间的失衡。9月份，规模以上工业增加值同比增长6.3%，同期，服务业生产指数同比增长仅为1.3%。即使在服务业内部，增长也不平衡，譬如信息传输、软件和信息技术服务业，以及金融业，增加值增势较好，但是受疫情影响较大的零售、航空运输、住宿、餐饮、居民服务等接触型聚集型服务行业的商务活动指数有所回落。
二是工业内部之间存在的增长失衡问题，主要表现为大企业与小企业之间失衡。过去两三年，即使宏观经济受到疫情等因素的影响，许多企业经营比较困难，但工业部门的大企业比小企业的困难程度要低得多，从制造业分项PMI来看，大企业PMI多数月份高于50，而小企业恰恰相反，特别是最年春天一来，小企业PMI已经连续十七八个月低于50。PMI是环比概念，这反映失衡的严重性，也带来大量的就业问题。
三是消费与投资之间存在增长失衡。前三季度，全国固定资产投资(不含农户)421412亿元，同比增长5.9%。同期，社会消费品零售总额320305亿元，同比增长0.7%。增速相差5个百分点以上，失衡程度显而易见。
四是投资内部也存在增长失衡，即民间投资增长显著低于国有单位投资增长。前三季度，固定资产投资增速为5.9%，但国有和国有控股单位的投资增速在10%以上，而民间投资只增长2.0%。民间投资如果扣除价格因素，估计没有增长。
“这几方面失衡表现，影响了经济增长速度，也会影响就业问题”，张文魁说。
“二十大报告中提到完善重点群体就业支持体系。”他建议，包括大学毕业生群体在内的年轻群体，应该作为就业的重点支持群体之一；同时也应该帮助年轻群体提高就业质量。
张文魁强调，提高就业质量，就要促进就业群体向劳动生产率更高的部门就业，要采取政策措施，鼓励实现劳动生产率与薪酬水平同步提高的机制，这不但能在需求侧增加消费、提高生活质量，而且能带动供给侧的升级转型。
张文魁还强调，提高就业质量的重点之一，是帮助越来越多的中小微企业循序渐进地升级转型，这需要按照二十大提出的“支持中小微企业发展”这个要求，制定实化细化的具体措施，促进中小微企业提高经营稳健性、提高工艺水平和产品质量、提高基础管理意识和水平，当然要帮助它们进一步解决融资、技术服务、产品认证、政府采购、数字化管理等方面的问题。
工业、制造业成稳增长“压舱石”
仲量联行大中华区首席经济学家兼研究部总监庞溟表示，三季度数据体现了中国经济企稳回升的强劲势头，说明经济扭转下滑态势，恢复回稳、加速复苏，且持续复苏、长期向好的基本面和发展韧性均较强。
庞溟表示，主要经济指标均好于预期，反映出工业产出提振、消费企稳、投资发力和外贸拉动等诸多积极因素的正向叠加影响。
他注意到，前三季度工业增加值同比增长3.7%，拉动经济增长1.2个百分点，其中制造业增加值同比增长3.2%，占GDP的比重为28.1%，较上年同期提高0.5个百分点。“这说明工业、制造业已成为稳增长、调结构、补短板、促发展的‘定海神针’‘强心剂’‘压舱石’。”
此前受疫情冲击比较明显的消费亦出现好转。9月份，社会消费品零售总额同比增长2.5%，环比增长0.43%。
庞溟认为，这显示零售市场和消费在多重超预期因素冲击下依然企稳回升，消费者信心回暖，基本生活类商品销售相对较快。尤其餐饮收入从上半年同比下降7.7%改善为前三季同比下降4.6%，说明餐饮等服务消费明显改善，前期受疫情影响较大地区消费有望出现较快回升。
庞溟认为，提振消费是对冲经济下行压力的重要着力点，下一步应继续于稳预期、稳主体、稳就业，促进消费扩容提质，助力形成强大国内市场，从出台落地促进重点领域消费政策、促进和拉动大宗商品消费、刺激和鼓励服务消费、向低收入群体发放消费券和消费补贴等方面入手，保持居民收入增长、促进消费修复、拓展消费场景、呵护消费心理、稳定消费预期。
他相信，随着疫情防控形势向好，线下消费场景渐次复苏，加上促消费政策发力，消费有望继续恢复，特别是消费规模扩大，消费结构升级，消费模式创新的长期趋势不会改变。
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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